老年性癡呆，亦稱阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD) ，臨床表現(xiàn)為隱襲起病、進(jìn)行性智能衰退，多伴有人格改變，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要退行性疾病之一，早期主要表現(xiàn)為記憶障礙，中醫(yī)藥治療具有一定優(yōu)勢?！澳I生髓，腦為髓?！?/span>的理論指導(dǎo)中醫(yī)臨床應(yīng)用補(bǔ)腎中藥防治癡呆和提高記憶能力已經(jīng)有數(shù)千年的歷史，目前仍然在延續(xù)。熟地黃首載于《本草圖經(jīng)》，為玄參科多年生草本植物地黃的根，經(jīng)加工蒸曬而成。性味甘、微溫。歸肝、腎經(jīng)。具有補(bǔ)血滋陰，益精填髓功效。張景岳曰“凡欲治病者必以形體為主，欲治形者必以精血為先，此實(shí)醫(yī)家之大門路也”，“形體之本在精血，熟地以至靜之性，以至甘至厚之味，實(shí)精血形質(zhì)中第一品純厚之藥”（《景岳全書·治形論》）。熟地黃補(bǔ)腎益精生髓的作用臨床常用來防治AD。
1 熟地黃在治療老年性癡呆中的作用
1.1中樞抑制作用
崔豪等[1]通過小鼠自發(fā)活動實(shí)驗(yàn)、抗驚厥實(shí)驗(yàn)、鎮(zhèn)靜催眠實(shí)驗(yàn)，總結(jié)出熟地黃煎液、熟地黃多糖均能夠抑制小鼠的自發(fā)活動；縮短閾下劑量戊巴比妥鈉誘導(dǎo)的小鼠睡眠潛伏期，延長睡眠時間；延緩異煙肼驚厥的發(fā)作潛伏期，減少動物死亡數(shù)，提示熟地黃煎液、熟地黃多糖對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用。
1.2 抗衰老抗氧化作用
苗明三等[2]應(yīng)用D-半乳糖復(fù)制小鼠衰老模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，(懷)熟地黃多糖可顯著提高血超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)及谷胱甘肽(GSH-PX)活力，降低血漿、腦勻漿及肝勻漿中過氧化物脂質(zhì)(LPO)水平，說明(懷)熟地黃多糖有很好的抗氧化作用。
安紅梅[3]等研究熟地黃可縮短D-半乳糖衰老模型大鼠Morris水迷宮中找到平臺時間，提高模型大鼠腦組織SOD、NOS活性，減少MDA、LPO含量，減少SA-β-gal陽性表達(dá)的細(xì)胞數(shù)。得出熟地黃能改善D-半乳糖衰老模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，提高腦組織的抗氧化能力，減緩腦細(xì)胞衰老的進(jìn)程。
基金資助：國家自然科學(xué)資金項(xiàng)目（81072789），上海市科委中藥現(xiàn)代化項(xiàng)目（10DZ1971200、12401904400)
通訊作者：安紅梅，女醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，從事中醫(yī)腦病的臨床與基礎(chǔ)研究；E-mail:soatp@yahoo.com.cn
作者簡介：孫文賢，女，1986年8月17，籍貫湖北，研究生在讀，執(zhí)業(yè)住院醫(yī)師，中醫(yī)腦病的臨床和基礎(chǔ)研究，電話：18817581514
1.3 抗焦慮作用
熟地黃具有抗焦慮作用?，F(xiàn)代研究其作用機(jī)制可能為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，增加γ－氨基丁酸(GABA)遞質(zhì)含量及受體表達(dá)，抑制下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸機(jī)能亢進(jìn)，恢復(fù)HPA軸機(jī)能平衡。馮靜等[4]研究熟地黃抗焦慮作用，認(rèn)為熟地黃可提高GABA含量，增強(qiáng)GABA受體表達(dá)及抑制HPA軸亢進(jìn)，恢復(fù)HPA軸機(jī)能平衡。
1.4 益智作用
崔瑛等[5-6]通過實(shí)驗(yàn)方法觀察了熟地黃的改善學(xué)習(xí)記憶作用，并對其相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制—如膽堿能遞質(zhì)、氨基酸遞質(zhì)與受體、下丘腦－垂體－腎上腺－海馬軸以及C-FOX、NGF，GRmRNA在腦的表達(dá)進(jìn)行了系統(tǒng)探討，獲得了熟地黃具有益智作用的結(jié)論。并通過在化學(xué)性學(xué)習(xí)記憶障礙小鼠模型上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得出熟地黃具有改善記憶障礙模型小鼠記憶獲得、記憶再現(xiàn)和空間記憶能力的作用，其作用機(jī)制與降低腦組織膽堿酯酶活性、抑制鋁離子在腦組織堆積有關(guān)，為熟地黃臨床用于智力障礙疾病的治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
曹玉凈等[7]通過對化學(xué)藥品所致記憶障礙模型小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得出熟地黃對于化學(xué)藥品所致記憶障礙模型小鼠具有增強(qiáng)其學(xué)習(xí)記憶和空間記憶能力的作用，其作用機(jī)制可能與改善中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能，降低腦內(nèi)Al3+含量，保護(hù)腦組織及維持腦內(nèi)Glu /GABA的正常水平有關(guān)。
2 地黃復(fù)方對老年性癡呆的作用
2.1 地黃飲子方對老年性癡呆學(xué)習(xí)記憶能力的影響
謝寧等[8-9]應(yīng)用Morris水迷宮檢測地黃飲子對D-半乳糖致亞急性衰老合并右側(cè)海馬CA1區(qū)注射凝聚態(tài)Aβ1－40所致AD模型大鼠定位航行學(xué)習(xí)記憶改善情況。通過地黃飲子能夠改善模型大鼠的定位航行學(xué)習(xí)記憶能力，縮短模型大鼠在水迷宮中定位航行實(shí)驗(yàn)逃避潛伏期，總結(jié)地黃飲子對AD模型大鼠的定位航行學(xué)習(xí)記憶能力有一定的改善作用。并通過采用酶學(xué)測定大鼠大腦海馬、丘腦及皮層中AchE、Na+K+-ATP、Ca2+-ATP酶的活性。得出地黃飲子能縮短腹腔注射D-半乳糖建立亞衰老模型大鼠避暗學(xué)習(xí)、記憶潛伏期和減少錯誤次數(shù)；降低大鼠腦組織中AchE的含量，提高ATP酶的含量，從而能改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，改善腦組織的能量代謝，防止ATP酶活性降低，并可維持乙酰膽堿(Ach)的正常水平。
宋琳等[10-11]總結(jié)出地黃飲子對癡呆鼠學(xué)習(xí)記憶能力的提高及改善神經(jīng)元損傷的作用，可能與地黃飲子改善鼠腦神經(jīng)元膽堿能損害，調(diào)節(jié)海馬和皮層神經(jīng)元SYN蛋白的表達(dá)有關(guān)。并進(jìn)一步經(jīng)過實(shí)驗(yàn)探討地黃飲子對AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶及炎性反應(yīng)的影響。結(jié)果表明地黃飲子對癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶以及空間探索能力有改善作用及能有效抑制海馬神經(jīng)元炎性反應(yīng)，其作用機(jī)理可能與地黃飲子抑制海馬神經(jīng)元TNF-A和IL-1A蛋白，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性進(jìn)而減輕海馬神經(jīng)元的炎癥損傷有關(guān)。
周妍妍等[12-13]總結(jié)地黃飲子能明顯提高Aβ25?35損傷時PC12細(xì)胞ChAT的表達(dá)，并通過觀察地黃飲子對β淀粉樣蛋白Aβ25—35誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。地黃飲子可顯著改善Aβ25—35損傷引起的PC12細(xì)胞形態(tài)的改變，減輕細(xì)胞膜的損傷，減少損傷所致的細(xì)胞死亡。得出地黃飲子對Aβ25—35所致PC12能抑制細(xì)胞微管相關(guān)蛋白Tau的表達(dá)，對細(xì)胞損傷具有較好的保護(hù)作用，起到神經(jīng)保護(hù)的作用，從而達(dá)到防治AD的目的。
宋葆華等[14]觀察地黃飲子對老年性癡呆大鼠認(rèn)知能力和腦內(nèi)的MAO及AchE的影響。結(jié)果顯示地黃飲子可以改善癡呆大鼠的記憶障礙，降低腦內(nèi)MAO和AchE的含量，從而證明地黃飲子具有延緩AD發(fā)生的作用。
2.2 地黃益智方對老年性癡呆的影響
安紅梅等[15-17]通過對雙側(cè)海馬CA1區(qū)注射Aβ1－40復(fù)制老年性癡呆大鼠模型觀察地黃益智方能改善Aβ1－40所致老年性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，得出可能與其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)ChAT、AChE活性有關(guān)。并觀察地黃益智方對Aβ1-40所致老年性癡呆模型大鼠細(xì)胞周期蛋白異常表達(dá)的影響，并探討其作用機(jī)制，總結(jié)地黃益智方對老年性癡呆模型大鼠腦細(xì)胞周期蛋白異常表達(dá)的cyclinD1、cyclinE、p16及CDK6有一定改善作用。以及通過觀察地黃益智方對Aβ1－40所致老年性癡呆模型大鼠腦細(xì)胞凋亡相關(guān)基因表達(dá)的影響。得出Aβ1－40可致老年性癡呆模型大鼠腦細(xì)胞Tau蛋白異常磷酸化，促使細(xì)胞周期調(diào)控基因CDK6、細(xì)胞凋亡調(diào)控基因Bax和Caspase-3表達(dá)，地黃益智方可以改善Aβ1－40導(dǎo)致的細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡基因表達(dá)。
2.3 復(fù)方地黃湯對老年性癡呆的影響
廉潔[18-19]等觀察復(fù)方地黃對阿爾茨海默病(AD)模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及海馬CA1區(qū)神經(jīng)元形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響。復(fù)方地黃對AD模型大鼠受損的神經(jīng)行為學(xué)有明顯的改善，對損傷的神經(jīng)元有一定的保護(hù)作用；尤其對損傷突觸有一定程度的修復(fù)。并進(jìn)一步驗(yàn)證復(fù)方地黃湯對阿爾茨海默病(AD)模型大鼠行為學(xué)的影響及對神經(jīng)元凋亡的作用，復(fù)方地黃湯能有效改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，可能是通過降低Cyt-C的表達(dá)，抑制細(xì)胞的凋亡，減少神經(jīng)元的丟失來實(shí)現(xiàn)的。
張萌等[20]應(yīng)用復(fù)方地黃對AD模型大鼠行為學(xué)的改善作用并探討其與腦內(nèi)SOD、MAO的關(guān)系。復(fù)方地黃對AD模型大鼠受損的神經(jīng)行為學(xué)有明顯的改善且與腦內(nèi)SOD、MAO活性水平有關(guān)。
孫麗慧等[21]應(yīng)用復(fù)方地黃對AD大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元突觸超微結(jié)構(gòu)改變的影響。得出復(fù)方地黃能夠保護(hù)神經(jīng)元突觸超微結(jié)構(gòu)，對老年性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記。
2.4 加味地黃飲子對老年性癡呆的影響
謝寧等[22-23]觀察加減地黃飲子對實(shí)驗(yàn)性癡呆大鼠的防治作用。加減地黃飲子通過降低自由基水平對老年性癡呆大鼠有一定的防治作用。對記憶能力有增強(qiáng)和提高作用。并總結(jié)加減地黃飲子提取物可以抑制海馬組織β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1mRNA的表達(dá)，從而發(fā)揮抗老年性癡呆的作用。
牛英才等[24-26]探討加減地黃飲子對大鼠海馬注射Aβ1―40后大鼠血清TNF-A和IL-1β含量明顯增高，加減地黃飲子通過降低血清TNF-A和IL-1β的含量，從而發(fā)揮其抗老年性癡呆的作用。并觀察加減地黃飲子對淀粉樣蛋白Aβ1―40誘導(dǎo)的AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的改善作用及對膽堿乙酰化轉(zhuǎn)移酶(ChAT)表達(dá)的影響。得出加減地黃飲子對AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能減退具有改善作用，可能與增強(qiáng)海馬神經(jīng)元ChAT表達(dá)，進(jìn)而使Ach的合成增加有關(guān)。并通過實(shí)驗(yàn)總結(jié)了加減地黃飲子提取物可以抑制海馬組織β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1mRNA的表達(dá)，從而發(fā)揮抗老年性癡呆的作用。
2.5 其它地黃復(fù)合方對老年性癡呆的影響
Xi Li等[27]通過中成藥物腦爾康與吡拉西坦治療組實(shí)驗(yàn)的比較觀察對治療老年性癡呆的效果和機(jī)理，通過綜合分?jǐn)?shù)相比的記憶和認(rèn)知等研究，顯示以腦爾康是一種有效的中藥制劑,其機(jī)制與它有關(guān)抑制過氧化損傷和保護(hù)神經(jīng)元。
馮炯等[28]以六味地黃丸對癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶能力及細(xì)胞因子IL-2、IL-6的影響研究，探討其防治老年性癡呆的機(jī)制。研究結(jié)果顯示：六味地黃丸可以改善癡呆小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙，降低腦組織中細(xì)胞因子IL-2、IL-6是其可能的作用機(jī)制。
易健等[29]探討超微六味地黃湯對AD模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能及堿性成纖維生長因子(bFGF)表達(dá)的影響，結(jié)果顯示：Aβ1-40腦內(nèi)注射后動物認(rèn)知功能下降，超微六味地黃湯能促進(jìn)其認(rèn)知功能恢復(fù)，增強(qiáng)AD大鼠bFGF表達(dá)，是其益智健腦的可能機(jī)制。
May BH等[30]觀察養(yǎng)血清腦顆粒(熟地黃復(fù)方)在治療慢性腦血管機(jī)能不全和其可能的機(jī)制。實(shí)驗(yàn)研究表明：養(yǎng)血清腦顆粒(熟地黃復(fù)方)可以有效改善老年性癡呆患者眩暈和其他臨床癥狀和增加腦血流量，提升模型組大鼠的記憶能力。
通過對以上文獻(xiàn)的總結(jié)，集中體現(xiàn)近些年來諸多學(xué)者針對熟地黃以其復(fù)方對老年性癡呆的行為學(xué)、病理學(xué)、生化酶學(xué)改變等方面進(jìn)行了綜合研究，結(jié)果表明熟地黃以及復(fù)方對AD模型大鼠的病理行為學(xué)、發(fā)病環(huán)節(jié)等有改善作用，為熟地黃以及復(fù)方運(yùn)用于臨床改善AD患者的記憶能力、認(rèn)知功能、行為異常等提供了依據(jù)，體現(xiàn)中醫(yī)藥治療和預(yù)防老年癡呆的優(yōu)勢。
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