孫文賢 安紅梅*
(上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院，上海，200032)
摘要：本文圍繞氧化應(yīng)激反應(yīng)機制以及和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系等環(huán)節(jié)綜述了中藥活性成分及其復(fù)方對神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷的保護作用研究現(xiàn)狀，為中藥抗氧化機理應(yīng)用于臨床防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中提供了依據(jù)。
關(guān)鍵詞：中藥；活性成分和復(fù)方；氧化應(yīng)激損傷；抗氧化作用
The definite mechanism concerning protective effects of TCM on nerve system injury caused by oxidative stress
Wenxian Sun, Hongmei An *
Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032
【Abstract】Based on the reaction mechanism by oxidative stress as well as the relationship with diseases of the central nervous system, this paper reviewed the protective effects of active ingredients and related herbal formula about TCM on nerve system injury caused by oxidative stress, The review provides new insight into the application of antioxidant mechanism of TCM for the clinical prevention and treatment of central nervous system diseases.
【Key words】Traditional Chinese Medicine (TCM); Active ingredients and related herbal formula; Oxidative stress injury. Anti-oxidation effect
1 氧化應(yīng)激損傷機制
Bao YM［1］等提出在病理條件下導致體內(nèi)過氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO)、過氧自由基等各種活性氧化物(ROS)超過了機體內(nèi)源性的抗氧化能力，破壞體內(nèi)自由基調(diào)節(jié)細胞分裂及機體免疫力，參與藥物的降解、殺滅細菌以及抗氧化的能力，引起機體內(nèi)氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡失調(diào)，從而發(fā)生氧化應(yīng)激損傷。BAB IOR BM等［2］提出當ROS的產(chǎn)生超過生物體的抗氧化防御能力時將導致氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生。Lu,xianting等［3］通過丙溴磷（PFF）誘導的PC12細胞毒性應(yīng)激損傷，對應(yīng)選擇性降低細胞活力和誘導PC12細胞的DNA損傷，在藥物濃度和時間依賴上顯著誘導活性氧，丙二醛和抗氧化酶（銅ZnSOD，GST和CAT）和基因表達應(yīng)激蛋白（HSP70和HSP90）引起的毒性作用導致的細胞氧化應(yīng)激損傷發(fā)生。
2 氧化應(yīng)激損失和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病
Lu Tienhui［4］等研究砷（As）高毒性金屬其誘導的氧化應(yīng)激引起的細胞損傷，顯著降低細胞活力和誘導神經(jīng)細胞凋亡，也增加氧化應(yīng)激損傷生成丙二醛（MDA）和活性氧，Nrf2的減少等，并誘導線粒體功能障礙，以及PARP和caspase級聯(lián)反應(yīng)的激活和增加caspase-3的活性引起線粒體依賴性凋亡，表明As誘導的ROS通過JNK/ERK介導的線粒體依賴性和GRP78/CHOP-triggered凋亡途徑導致神經(jīng)元細胞死亡。Wang Shaohui［5］等以WNT1可誘導信號轉(zhuǎn)導途徑蛋白1（WISP1），WISP1需要激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3-K）和Akt1的途徑，促進神經(jīng)細胞存活，通過PI3-K和Akt1的WISP1磷酸化不良和GSK-3β，同時增加Bcl-X（L）的表達/Bax蛋白復(fù)合物最小化的Bim/Bax蛋白復(fù)合體的表達。這些研究對于WISP1的發(fā)展作為一種有效靶治療，不僅為神經(jīng)變性疾病，而且對疾病實體治療途徑提供新穎的思路。這就提示早期的抗氧化措施對神經(jīng)系統(tǒng)的疾病可能會有一定幫助。Kim Darrick SHL等[6] 姜黃素類化合物衰減線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，以炎癥性細胞因子和COX-2和iNOS的多樣化的生物特性結(jié)合到β-淀粉狀蛋白斑抑制淀粉樣蛋白的積累和聚集在大腦中，抑制毒性的Aβ寡聚物形成的低聚物和依賴性的Aβ毒性。這些屬性提示姜黃素類化合物可以防止α-突觸核蛋白聚集在帕金森病，衰減ROS誘導COX-2的在ALS表達，改善MS，DE和創(chuàng)傷性腦損傷的癥狀。這些結(jié)果表明氧化應(yīng)激損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病存在的密切關(guān)聯(lián)，以及中藥有效成分可能是神經(jīng)退行性疾病潛在有效防治的前景。
3 中藥活性成分對神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷的修復(fù)作用
管莉萍［7］中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中自由基的增加引發(fā)氧化應(yīng)激，從而導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，針對氧化損傷的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA的氧化生物標志物以及相關(guān)酶等標志物的干預(yù)是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個重要著眼點。
3.1 單味中藥
3.1 .1補肝腎
3.1 .1.1 地黃及活性成分
安紅梅[8]等研究熟地黃可提高D-半乳糖衰老模型大鼠腦組織SOD、NOS活性，減少MDA、LPO含量，減少SA-β-gal陽性表達的細胞數(shù)。提高腦組織的抗氧化能力，減緩腦細胞衰老的進程。張自強等[9]采用不同濃度梓醇預(yù)處理星形膠質(zhì)細胞24h后，得出梓醇對H2O2損傷后提高了星形膠質(zhì)細胞的存活率，維持了細胞膜的完整性,并誘導細胞內(nèi)SOD、GSH-PX活性降低和MDA含量升高提示梓醇有顯著的抑制作用，對細胞氧化性損傷具有保護作用。Wang,Chengfang等[10]梓醇有通過減輕氧化應(yīng)激改善神經(jīng)元損傷和認知功能障礙的效果，能提高神經(jīng)生長因子濃度，預(yù)防血糖水平增高導致的糖尿病腦損傷與對抗氧化應(yīng)激的作用。多是考慮梓醇中環(huán)烯醚萜苷抗氧化等特性，因而具有治療糖尿病性腦病的可能性。
3.1 .1.2 淫羊藿
王曉云等[11]淫羊藿苷劑量組細胞存活率增高，各藥物劑量組細胞外液LDH及細胞ROS水平均明顯低于模型組，提示淫羊藿苷對神經(jīng)細胞的缺血再灌注損害有保護作用，其機制可能是通過抑制ROS的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激損傷實現(xiàn)的。
3.1 .2 補中、益精
3.1 .2.1 人參
Huang,Tianwen等[12]人參Rg1通過增加線粒體膜電位、ATP水平、細胞色素C氧化酶，并在細胞色素c的釋放減少途徑上改善Aβ介導的線粒體功能障礙應(yīng)用于神經(jīng)元保護作用，可能通過細胞內(nèi)的線粒體氧化應(yīng)激的抑制減弱誘導的神經(jīng)元死亡，可能拯救神經(jīng)元的損傷作用。吳露等[13]觀察人參皂苷Rg1可使神經(jīng)細胞損傷明顯減輕，細胞存活率顯著升高，能降低腦組織胞漿Nrf2蛋白含量，升高胞核Nrf2含量，使Nrf2核轉(zhuǎn)位率升高，并使腦組織HO-1mRNA和蛋白表達顯著增加。具有抗腦缺血再灌注損傷的作用，其機制可能與激活Nrf2/HO-1信號途徑、促進Nrf2合成和核轉(zhuǎn)位、從而促進下游抗氧化蛋白HO-1的表達有關(guān)。王澤劍等[14]觀察人參炔醇對H202損傷神經(jīng)細胞有劑量依賴性的促進細胞存活，對自由基有一定的清除作用，可顯著提高H202損傷細胞內(nèi)SOD、GSH-Px活性并抑制MDA的生成。提示人參炔醇具有保護神經(jīng)細胞對抗氧化應(yīng)激的活性。
3.1 .2.2 刺五加
刁波等[15-16]采用刺五加多糖(ASPS)對H2O2誘導細胞氧化損傷模型進行干預(yù)，ASPS組細胞活性比模型組細胞活性高；SOD、GSH-Px活力ASPS組顯著增高，ASPS能夠明顯提高OGGlmRNA的表達、N0的含量和iNOSmRNA的表達顯著降低，提示ASPS能夠增強OGGlmRNA的表達，能夠下調(diào)iNOS mRNA的表達，并對海馬神經(jīng)元氧化損傷有保護作用。
3.1 .3.行氣活血
3.1 .3.1 姜黃素
唐小卿等[17]檢測姜黃素對氧化應(yīng)激損傷細胞具有保護作用，其機制可能與降低細胞內(nèi)ROS的含量細胞線粒體膜電位的降低有關(guān)。孫小康等[18]應(yīng)用姜黃素對Aβ25-35誘導PC12細胞損傷模型進行干預(yù)，提示姜黃素可拮抗Aβ25-35的毒性作用，提高細胞的活性以及降低凋亡率，其機制可能與抑制P-JNK，Caspase-3的活化，改善線粒體膜的損傷有關(guān)。
3.1 .3.2 三七總皂苷
夏星等[19]考察三七總皂苷在一定濃度梯度范圍能提高H202損傷的PC12細胞活力，能顯著提高模型組活性氧水平，提高SOD活力和GSH-Px活力，并減少MDA生成，能通過增強細胞內(nèi)抗氧化酶活力保護PC12細胞對抗氧化損傷。
3.1 .3.3 川芎以及活性成分
趙麗霞等[20]觀察川芎嗪煙酸酯（TMPN）能顯著升高氧化損傷神經(jīng)細胞的存活率，減少乳酸脫氫酶的漏出，對H202誘導的神經(jīng)細胞內(nèi)游離鈣濃度的升高有明顯的抑制作用，并減少胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA)的生成，提高谷胱甘肽過氧物酶(GSH-PX)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活性。TMPN可有效保護H202誘導sHsY5Y細胞氧化應(yīng)激損傷作用，其機制可能與TMPN抑制H202誘導的[Ca2+]i異常升高，減少脂質(zhì)過氧化物生成，增加抗氧化物質(zhì)的含量有關(guān)。
3.1 .4 其他
張晶等[21]通過遠志皂苷元干預(yù)過H202誘導的SD大鼠海馬神經(jīng)元模型后檢測細胞存活率增高、SOD活性升高、MAD含量下降，并且能夠上調(diào)表達Bcl-2mRNA表達，下調(diào)BaxmRNA表達，降低caspase-3活性，表明Bcl-2蛋白表達升高、Bax蛋白表達下降，提示遠志皂苷元對H202處理的海馬神經(jīng)元有保護作用，可能與其增強神經(jīng)元抗氧化能力、調(diào)節(jié)細胞凋亡相關(guān)蛋白從而抑制凋亡有關(guān)。
3.2 中藥復(fù)方
3.2 .1 地黃益智方
安紅梅等[22-24]觀察地黃益智方能改善Aβ1－40所致老年性癡呆模型大鼠學習記憶能力，與其調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)ChAT、AChE活性有關(guān)。并總結(jié)地黃益智方對老年性癡呆模型大鼠腦細胞周期蛋白異常表達的cyclinD1、cyclinE、p16及CDK6有一定改善作用。Aβ1－40可致老年性癡呆模型大鼠腦細胞Tau蛋白異常磷酸化，促使細胞周期調(diào)控基因CDK6、細胞凋亡調(diào)控基因Bax和Caspase-3表達，地黃益智方可以改善Aβ1－40導致的細胞周期、細胞凋亡基因表達。
3.2 .2 地黃飲子
周妍妍等[25]以PCR法檢測地黃飲子含藥腦脊液可升高Aβ誘導的PC12AD模型細胞SODmRNA的表達，提高對自由基的清除能力。李子軍等[26]地黃飲子對減少腦海馬神經(jīng)細胞損傷后LDH釋放，細胞存活狀態(tài)提高、細胞能量代謝過程有所改善；提示其可以增高缺氧環(huán)境海馬神經(jīng)細胞內(nèi)SOD的活力、降低MDA的含有量，對氧化損傷細胞有明顯保護作用，其機制可能與降低氧自由基損傷有關(guān)系的。謝寧等[27]地黃飲子腦脊液能有效降低bax、caspase-3基因表達，提高bcl-2的表達，從而抑制、延遲細胞凋亡過程，阻止細胞凋亡，促進PC12細胞存活。能明顯降低Aβ25-35誘導的海馬神經(jīng)元細胞培養(yǎng)液中MDA含量，提高SOD、CAT和GSH-Px等抗氧化酶活性，對Aβ淀粉樣蛋白誘導海馬神經(jīng)元AD模型自由基損傷的有保護作用。何秀麗等[28-29]應(yīng)用PCR法檢測地黃飲子能降低PC12細胞受Aβ淀粉樣蛋白刺激時APP的過度反應(yīng)，降低APPmRNA的表達。以及通過加入鈣離子熒光flou-3/AM負裁后,含有腦脊液各組加入Aβ后雖然熒光強度升高，但熒光強度達到峰值的平均強度與模型組比較明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義，地黃飲子腦脊液可以抑制Aβ淀粉樣蛋白對PC12細胞的損傷,可降低Aβ引起的鈣離子內(nèi)流。
3.2 .3 補腎方
賀文彬等[30] 針對谷氨酸誘導PC12細胞模型，得出20％濃度補腎方含藥血清能夠拮抗谷氨酸誘導凋亡的PC12細胞胞漿內(nèi)鈣離子濃度的升高，抑制CaMKII的磷酸化水平，補腎中藥神經(jīng)保護作用的機制可能與減輕鈣超載，調(diào)控鈣信號通路關(guān)鍵信號分子的磷酸化有關(guān)。許藝惠等[31]補腎活血方能夠提高H2O2損傷后的細胞存活率、減少SOD含量、增強CAT、GSH、GPx-1活力；上調(diào)細胞內(nèi)HO-1、CAT、GPx-1蛋白表達，下調(diào)凋亡啟動子Caspase-3蛋白的表達，補腎活血方可能通過提高抗氧化酶水平發(fā)揮其對H2O2損傷PC12細胞的拮抗作用。通過清除氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基，調(diào)節(jié)抗氧化酶的水平，改善氧化應(yīng)激引起的損傷，從而達到一定的神經(jīng)保護作用。
3.2 .4 五子衍宗方
王斌等[32]加味五子衍宗方總黃酮和總多糖可顯著提高細胞存活率及SOD和CAT活性，降低LDH、MDA水平；有效抑制凋亡的發(fā)生、明顯降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，能顯著抑制H202誘導的PC12細胞氧化應(yīng)激狀態(tài)及凋亡發(fā)生，其主要活性成分是總黃酮，其神經(jīng)細胞保護作用可能與其降低細胞脂質(zhì)過氧化水平，提高抗氧化酶活力和抑制細胞內(nèi)Ca2+濃度升高有關(guān)。陳遷等[33]檢測不同濃度五子衍宗復(fù)方總多糖對細胞活力、細胞內(nèi)活性氧組ROS、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA、DNA 片段化和caspase-3 活性的影響。提示總多糖能夠顯著提高HepG2細胞活力，降低由t-BHP誘導產(chǎn)生的氧化應(yīng)激損傷，同時具有抗t-BHP誘導的細胞凋亡作用。
3.2 .5 六味地黃丸
王俊等[34]針對Kcl誘導PC12細胞損傷模型，測定模型組細胞上清液中LDH活力顯著增高，細胞的CREBmRNA及蛋白表達顯著減少；中藥組中LDH活力降低，細胞CREBmRNA及蛋白表達顯著升高。提示含藥血清可減輕Kcl誘導的PC12細胞損傷。
3.2 .6 復(fù)方地黃湯：
劉吉成等[35]觀察復(fù)方地黃對D-半乳糖誘導模型大鼠干預(yù)后SOD活力較模型組升高，可能與其增強清除氧自由基的能力減輕氧自由基引起的腦組織損傷有關(guān)。侯魁元等[36]研究復(fù)方地黃能夠提高SAM-P/8小鼠的學習和記憶能力，并能增強大腦組織的SOD、Na+-K+-ATP酶的活性，減少腦組織神經(jīng)細胞的凋亡作用，能夠明顯增強腦組織細胞的能最和抵抗自由基的抗氧化能力，減少神經(jīng)元的凋亡，對SAM-P/8小鼠大腦神經(jīng)元具有較好的保護和治療作用。
3.2 .7 其他
李偉等[37]觀察益氣補腎中藥腦神康膠囊各濃度組均較損傷組SOD活性及細胞存活率均升高、MDA含量及細胞凋亡率均降低、LDH活力及baxmRNA表達降低、bcl-2mRNA表達升高、bcl-2/bax增加,且呈明顯的劑量依賴性。對海馬神經(jīng)元缺氧復(fù)氧損傷有明顯的保護作用，機制可能與其提高神經(jīng)元抗氧化能力、調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白、減少凋亡密切相關(guān)。嚴燦等[38]研究10％復(fù)方加味四逆散含藥血清各劑量組對氧化損傷模型組細胞內(nèi)[Ca2+]i熒光強度均明顯減弱，復(fù)方加味四逆散含藥血清能明顯降低Con、Glu致?lián)p傷的PC12細胞內(nèi)[Ca2+]i濃度，具有減輕鈣超載的效應(yīng)。Kim等[39]研究GCSB-5（防風、牛膝、刺五加、大豆和杜仲等）在體外研究中對H202氧化損傷的SH-SY5Y細胞的存活力影響，針對活性氧（ROS）、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、釋放乳酸脫氫酶（LDH）和細胞內(nèi)谷胱甘肽含量等變化提示GCSB-5所提供的神經(jīng)保護作用部分是由于減少氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷。
4 小結(jié)展望
隨著氧化損傷機制研究的深入，神經(jīng)保護劑的研究備受關(guān)注。大量的實驗證實，中藥有效成分具有增強細胞內(nèi)SOD活性、抑制NO的釋放等通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮神經(jīng)保護作用．其中的活性成分如黃酮類、酚類具有較強的抗氧化和清除自由基作用，針對反映氧化損害及衡量抗氧化和促氧化平衡的客觀指標的拮抗以便準確判斷治療劑量及治療效果。通過以上綜述總結(jié)中藥抗氧化應(yīng)激的預(yù)防性給藥對臨床神經(jīng)退行性疾病的防治應(yīng)當引起足夠重視。
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作者簡介：孫文賢，女，1986年8月17，籍貫湖北，研究生在讀，執(zhí)業(yè)住院醫(yī)師，中醫(yī)腦病的臨床和基礎(chǔ)研究，電話：18817581514